Business Journalにて、「不妊治療の現場で注目されているのは子宮内フローラの改善」と題し、

新橋夢クリニックの瀬川智也院長よりご紹介頂いております。

・卵巣へ負担軽減、自然周期に近い状態での採卵法

・子宮内のフローラを改善するラクトフェリン

・妊娠率を高めるための着床前胚染色体異数性検査

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2020年10月1日～3日の期間、オンラインで開催される第38回 日本受精着床学会　総会・学術講演会にて、子宮内フローラに関わる数多くの発表があります。注目の発表演題をご紹介いたします！
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また、弊社特設サイトにて、子宮内フローラ 研究会（2020年10月3日 15:00～16:00）を開催いたします。日頃の診療での疑問を相談できる、貴重な意見交換の場となればと思っております！
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一般口演2　ART と細菌叢

O-6 当院における子宮内細菌叢の結果解析とその治療法について

IVF なんばクリニック、² HORAC グランフロント大阪クリニック
○門上　大祐¹、中村　春樹¹、松岡　麻理¹、北山　利江¹、太田　志代¹、勝　佳奈子¹、中岡　義晴¹、森本　義晴²

O-7 慢性子宮内膜炎合併・不妊患者の腟細菌叢において二種類の乳酸産生菌の検出率と存在量が減少

¹ 医療法人リプロダクションクリニック　リプロダクションクリニック大阪、² 株式会社バリノス
○北宅　弘太郎¹ 、長井　陽子² 、田中　克² 、桜庭　喜行² 、石川　智基¹

O-8 当院における ART 反復不成功患者に対する子宮内細菌叢検査の有用性の検討

竹内レディースクリニック附設高度生殖医療センター
○岩川　富貴子、徳留　茉里、桑鶴　ゆかり、黒木　裕子、福元　由美子、燃脇　晴恵、 渡邉　みあ、橋元　恵里奈、田平　満里奈、田平　達則、竹内　美穂、竹内　一浩

O-9 凍結融解胚移植における子宮内フローラの有効性の検討

¹ つばきウイメンズクリニック、² Varinos 株式会社
○野手　健造¹ 、田中　克² 、笹峯　梢¹ 、長谷川　麻理¹ 、坂井　和貴¹ 、伊木　朱有美¹ 、荒井　渉² 、長井　陽子² 、鍋田　基生¹

O-10 凍結融解胚移植の成否に寄与する子宮内フローラの臨床パラメータの検討

¹ つばきウイメンズクリニック、² Varinos 株式会社
○鍋田　基生¹ 、田中　克² 、野手　健造¹ 、長谷川　麻理¹ 、坂井　和貴¹ 、伊木　朱有美¹ 、 荒井　渉² 、長井　陽子²

O-11 人工授精における子宮内フローラ検査の有効性の検討

¹ つばきウイメンズクリニック、² Varinos 株式会社​
○大西　弘法¹ 、田中　克² 、野手　健造¹ 、笹峯　梢¹ 、長谷川　麻理¹ 、坂井　和貴¹ 、 伊木　朱有美¹ 、荒井　渉² 、長井　陽子² 、鍋田　基生¹

O-12 慢性子宮内膜炎の診断の定量化と子宮内細菌叢の因果関係について

¹ 医療法人社団慶愛　おびひろ ART クリニック、
² Varinos 株式会社、³ 札幌臨床検査センター　病理診断部​
○真井　英臣¹ 、長井　陽子² 、桜庭　喜行² 、水無瀬　昂³

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An Attempt to Classify Gram-Stained Vaginal Smears with a Nugent Score of 4 into Four Bacterial Morphotypes at First Prenatal Visit

妊婦初診時、腟内細菌グラム染色標本でのNugent Score 4の4細菌形態分類への試み​

腟内のLactobacillus（乳酸桿菌; ラクトバチルス）が減少し、病原性細菌が増殖してしまう「細菌性腟症」の診断方法として、Nugent Score が広く利用されています。Nugent Scoreとは、腟擦過物をスライドガラスに塗り、グラム染色法による形態学的観察によって、腟内に存在する３種類の細菌の有無や量を調べてスコア化する検査です。Nugent Scoreは、0から10点まであり、7点以上が細菌性腟症と診断され、0～3点が正常で、4～6点が中間群とされています。

早産を防ぐために、妊娠初期に細菌性腟症の網羅的なスクリーニングと治療を行うべきかどうかが議論されています。特に、Nugent Scoreが4〜6点の中間群を治療の対象に含めるべきかどうか、決まった基準がないという問題があります。

北海道では、全国に先駆けて、妊娠初期細菌性腟症のスクリーニング・治療が始まっています^１）。スクリーニングの効果を調べるため、町立中標津病院 島野 敏司先生らは、Nugent Scoreが4点の日本人妊婦58名の腟内フローラを形態学的に分類し、早産への影響を報告しました。

その結果、Nugent scoreが4点の腟内フローラは、混合型*、グラム陽性球菌型、Bifidobacterium型、無細菌型の４種類に亜分類できることがわかりました。

*混合型とは Lactobacillus と Gardnerella または Bacteroides などの短桿菌との混合になります。

グラム陽性球菌型の女性3名は、2名がGBS感染を経験し、切迫早産徴候を認めたため、ペニシリンと陣痛抑制剤による治療の結果、無事に正期産となりました。
Bifidobacterium型10例のうち、無治療での分娩が5例、メトロニダゾール治療での分娩が3例、母体合併症を伴う早産が2例でした。

無細菌型の7例のうち、早期破水を伴う早産と診断されたのは6例で、そのうち5例は予防的な抗生物質治療を行ったにもかかわらず早産となりました。

Nugent Scoreが4点の妊婦さんの34.5％が混合型ではなく、少なくとも22.4％は、細菌性腟症に関与していないグラム陽性球菌型とBifidobacterium型でした。

本研究では、Bifidobacterium型では無治療で正期産となった症例が5例ありました。そのため、Bifidobacterium型を持っている女性は細菌性腟症の治療をしなくてもよいと考えられます。

一般的に、Bifidobacterium dentium 以外は非病原性とみなされています。特に Bifidobacterium bifidum とBifidobacterium breve は細菌性腟症の腟内に比べ、正常腟内に多頻度かつ高濃度で存在しており、これらは健全な腟内フローラの維持に重要な役割を果たしている可能性があります。以上より、Nugent score 4 のBifidobacterium型の妊婦においては、細菌性腟症の治療は必要なく、経過観察でよいと考えます。

本研究により、Nugentスコアが4点の塗抹標本から、4つの細菌形態型に分類することは有効であり、細菌形態型によって必要な治療法は異なることが明らかとなりました。

今後さらなる研究として、腟内フローラ型を参考に、妊娠経過を見てゆくことが重要となります。

引用

1) Shimano, S., Yamada, T., Sonoda, T., et al. (2016) Clinical Screening Strategies for Cervical Cancer, Chlamydia trachomatis Infection, and Bacterial Vaginosis in Pregnant Women in Hokkaido between 2004 and 2012: A Retrospective Study. International Journal of Women ’ s Health Care , 1, 1-5. https://doi.org/10.33140/IJWHC/01/01/00003

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●不妊症カップルの４割が無症候性の感染症
→試験に登録した不妊症カップルのうち、４６．３％が生殖器に無症候性の細菌感染を起こしていた。無症候性の細菌感染の有無による精子の質を比較すると、感染が認められた検体では、明らかな運動低下が認められた。

●生殖器の細菌感染は体外受精の成否を決める
→体外受精で妊娠したカップルの８５．７％は、生殖器に無症候性の細菌感染を起こしていなかった。

●生殖器の細菌感染へのアプローチ改善を
→Ricci らは試験結果を考察し、「不妊症カップルにおける生殖器の細菌感染への対応を改善すれば妊娠率が向上し、不妊治療の回数も減る。その結果、カップルの幸福や健康コストにも貢献するだろう」と、体外受精前の細菌感染検査のガイドライン構築に期待を寄せた。

詳細は以下を参照。
https://yomidr.yomiuri.co.jp/article/20190106-OYTEW329472/

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元々、腟内のLactobacillusが減少すると、細菌性腟症と呼ばれる病気として診断されるため、抗生剤による治療や、ラクトフェリン、生きた菌カプセルを用いた臨床研究が進められています。しかし、子宮内の菌環境も同じように改善するかどうかはわかっていませんでした。

今回、京野アートクリニックの京野先生らは、（私の知る限り）世界で初めて、子宮内フローラを改善する方法を見つけました。

京野アートクリニックにて子宮内フローラ検査を受けた不妊治療患者92名のうち、Lactobacillus の占有率が90%以上（LDM）だった患者さんは47名、90%未満（NLDM）だった患者さんは45名でした。

不妊治療患者の約半数の人で、Lactobacillusが少ないことがわかりました。

そこで、Lactobacillusが少ない患者さんに対して、抗菌薬、生菌膣剤のプロバイオティクス、ラクトフェリンなどのプレバイオティクスを組み合わせて試したところ、子宮内のLactobacillusの割合が増え子宮内菌環境が改善することを発見しました。さらに、改善した患者さんで、妊娠に成功したことが報告されました。

改善した患者さんを含めたLactobacillusが豊かな群（n=47+9）の患者あたりの妊娠率は58.9%で、Lactobacillusが豊かでない群（n=36）の妊娠率は47.2%でした。Lactobacillusが90％未満でも妊娠した患者さんを詳細に調べてみたところ、5名はLactobacillusが80%以上であり、2名はBifidobacteriumが豊富でした。

BifidobacteirumはLactobacillusと同じ乳酸菌のため、Bifidobacteirumが多い患者さんは悪くないと考えて解析から除外しました。

次に、Lactobacillusの占有率が80%以上と80％未満の2群に分けて再解析したところ、Lactobacillus 80%以上の群の患者当たりの妊娠率は61.3%に対し、Lactobacillus 80%未満の群の妊娠率は40%で、妊娠成績に有意差が認められました。

この論文では、子宮内フローラが改善できること、改善することで妊娠する可能性が高まること、Lactobacillusが多いほど妊娠成績が良いことがわかりました。更なる研究が楽しみですね。

【出典】
A pilot study and case reports on endometrial microbiota and pregnancy outcome: An analysis using 16S rRNA gene sequencing among IVF patients, and trial therapeutic intervention for dysbiotic endometrium.

Kyono K et al, Reproductive Medicine and Biology

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その時の様子をブログにてご紹介頂いております。

森沢議員のブログ記事はこちら

第21回　産業交流展2018詳細はこちら

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病原体からヒトを保護するため、腟内の細菌たち、ヒト由来の様々なタンパク質によって、生殖器の防御バリアが形作られています。

特に腟内のラクトバチルスおよびラクトフェリンは、腟環境を健康に維持する重要な物質です。

ラクトバチルスは腟内に多い細菌の種類で、嫌気性および通性嫌気性菌の増殖を防ぎ、健康な腟内細菌叢の恒常性を維持します。ラクトバチルスには、菌同士の栄養素の競合、腟のpHの低下、免疫の調節、および生理活性化合物の産生を行う機能があります。

一方、鉄結合性タンパク質であるラクトフェリンは、抗菌、抗真菌、抗ウイルスおよび抗寄生虫活性を有する多機能糖タンパク質で、近年、炎症を抑制する重要な調節因子として注目されています。

ラクトフェリンは、淋菌（Neisseria gonorrheae）、クラミジア・トラコマチス（Chlamydia trachomatis）、およびトリコモナス・バギナリス（Trichomonas vaginalis）に感染した女性の下部生殖器粘膜液で多く分泌され、自然免疫および適応免疫応答の両方を促進します。

なぜラクトフェリンは細菌に対して抗菌効果があるのでしょうか。

Gardnerellaなどの菌は、生きるために鉄が必要な鉄要求性細菌です。女性の経血には鉄分が豊富になるため、月経のたびに鉄要求性細菌が増殖してしまいます。ラクトフェリンは、Gardnerellaのエサとなる鉄分を奪うことで、細菌を飢餓状態にし、増殖の邪魔をします。

ラクトフェリンは、特に母乳に多く含まれており、免疫力の弱い新生児を病原菌から守る重要な役割を果たしています。

腟内でも母乳と同じように、ラクトフェリンが免疫調整因子として作用する可能性が指摘されています。腟内ラクトバチルスが減少し、嫌気性菌が増加しているような、腟内細菌叢が乱れた状態の際には、免疫のバリアとなっている可能性があります。

さらには、繰り返し再発する炎症や抗生物質耐性菌感染など有効な治療法がない疾患に対して、ラクトバチルスやラクトフェリンの投与が、粘膜免疫の恒常性を回復させる新しい治療戦略として注目されています。

Role of Lactobacilli and Lactoferrin in the Mucosal Cervicovaginal Defense.

Valenti P. et al., Front Immunol. 2018 Mar 1;9:376.

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日本人女性の子宮内フローラはどのようなものなのか、理解を深める第一歩ですね。

この研究でわかったことは、日本人女性の子宮内にも菌がいること、欧米人と同じようにLactobacillusが多い傾向にあることです。

子宮と腟のLactobacillusの割合は、IVF患者では63.90 %と65.21％、一般不妊（非IVF）にて96.20 %と99.40 ％、健常者ボランティアにて99.50 %と99.80 ％でした。IVF患者では、子宮および腟にする存在するLactobacillusの割合が低く、非IVF患者や健常者ボランティアではLactobacillusの割合が高い傾向にあることが明らかとなりました。

既知の文献と同様に、Lactobacillusが支配的かどうかで比較したところ、IVF患者と一般不妊、健常者ボランティアの間で有意な差が認められています（p = 0.001）。

また、本研究期間中に不妊治療を行っていた18患者において妊娠が成功し、妊娠した方の子宮内Lactobacillusの割合は96.45%、腟内細菌叢は97.80％でした。 

驚いたことに、Bifidobacteriumが支配的なフローラの方も妊娠されていました。BifidobacteriumもLactobacillusと同じ乳酸菌ですので、Lactobacillusと同じように他の菌が増殖しにくい環境をつくる役割をしているのかもしれません。

どういった子宮内フローラの方が妊娠しやすいのか、どうやって子宮内フローラを改善していくのか、今後の研究が楽しみですね。

【出典】

Analysis of endometrial microbiota by 16S ribosomal RNA gene sequencing among infertile patients: a single‐center pilot study 

Kyono K et al., Reproductive Medicine and Biology

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普通分娩の際、赤ちゃんには母親の産道（腟内）に常在している菌が付着します。菌と言っても雑菌というわけではなく、乳酸菌とビフィズス菌などの善玉菌を含んだ様々な種類の菌を母親から受け取るとされています。それにより、早い段階で外の世界への順応できるようになると考えられています。

一方、帝王切開で産まれてきた赤ちゃんは、母親の腟内の菌を受け取れず、免疫関連疾患の割合が高い傾向にあるのでは、古くから指摘されてきました。

そこで、帝王切開児の喘息やアレルギーを予防するため、2016年2月、帝王切開後の赤ちゃんに母親の腟液を塗る実験が発表されました[1]。このような処置を受けた帝王切開分娩児の腸内、口腔内、皮膚の細菌叢は、経膣分娩児と同様に、生後30日間は膣内細菌が優勢でした。

つまり帝王切開分娩児でもこのような処置を施せば、赤ちゃんにとって有益な腟内細菌叢の部分的回復が可能であることを実証している、という内容でした。

この研究成果はニュースに取り上げられ、帝王切開で生まれた赤ちゃんに対して、腟内細菌叢を塗るという「Vaginal Seeding」が一時の流行となりました。

しかしながら、2017年8月にデンマークのNordsjaellands病院の報告によると、このような処置は普通分娩時に出会う菌とは同様ではない可能性が指摘されました[2]。それどころか、B群連鎖球菌のような病原菌を赤ちゃんに曝露する可能性があることを警告しています。

細菌叢の回復が赤ちゃんの健康状態に与える長期的結果はまだ分かっておらず、今後も議論が続くこととなりそうです。

[1] Partial restoration of the microbiota of cesarean-born infants via vaginal microbial transfer. Nat Med. 2016 Mar;22(3):250-3.

[2] Vaginal seeding or vaginal microbial transfer from the mother to the caesarean-born neonate: a commentary regarding clinical management. BJOG. 2018 Apr;125(5):533-536.

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・これまでマウスの卵細胞を成熟させることには成功していたが、英エディンバラ大学の声明によると、実験室でヒトの卵細胞の成熟に成功したのは今回が初めて。

・専門家らは将来有望な成果だと称賛する一方、安全で有効な治療法として実用化するにはさらに長期の努力が必要だと強調した。

詳細は以下を参照。

http://www.afpbb.com/articles/-/3161752

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